懷爾斯對數學的最大貢獻是證明了歷時350多年的、著名的費爾馬大定理。

在此之前，他于1977年和科茨（Coates）共同證明了橢圓曲線中最重要的猜想──伯奇─斯溫耐頓─代爾（Birch-Swinnerton-Dyer）猜想的特殊情形（即對于具有復數乘法的橢圓曲線）；1984年和馬祖爾（Mazur）一起證明了巖澤理論中的主猜想。在這些工作的基礎上，他于1994年通過證明半穩定的橢圓曲線的谷山─志村─韋伊猜想，從而完全證明了費馬最后定理。

1986年，格哈德·弗賴提出，費馬大定理的真實性將使谷山-志村猜想一經證明之后的直接結果并演算出一個橢圓方程，于是，懷爾斯決定重新研究原來擱置的問題，并可以運用一些新的方法。經過7年的努力，懷爾斯完成了谷山-志村猜想的證明。作為一個結果，他也證明了費馬大定理。

世紀講座

1993年6月底，有一個重要的會議要在劍橋大學的牛頓研究所舉行。懷爾斯決定利用這個機會向一群杰出的聽眾宣布他的工作。他選擇在牛頓研究所宣布的另外一個主要原因是劍橋是他的家鄉，他曾經是那里的一名研究生。1993年6月23日，牛頓研究所舉行了20世紀最重要的一次數學講座。兩百名數學家聆聽了這一演講，但他們之中只有四分之一的人完全懂得黑板上的希臘字母和代數式所表達的意思。其余的人來這里是為了見證他們所期待的一個真正具有意義的時刻。演講者是安德魯·懷爾斯。懷爾斯回憶起演講最后時刻的情景：“雖然新聞界已經刮起有關演講的風聲，很幸運他們沒有來聽演講。但是聽眾中有人拍攝了演講結束時的鏡頭，研究所所長肯定事先就準備了一瓶香檳酒。當我宣讀證明時，會場上保持著特別莊重的寂靜，當我寫完費馬大定理的證明時，我說：‘我想我就在這里結束’，會場上爆發出一陣持久的鼓掌聲。”

絕境逢生

安德魯·懷爾斯向《數學發明》雜志遞交的論文，論文有200頁，正在進行嚴格的審稿。

1993年8月23日，審查人在論文的第三章發現了證明中的一個小缺陷。數學的絕對主義要求懷爾斯無可懷疑地證明他的方法中的每一步都行得通。懷爾斯以為這又是一個小問題，補救的辦法可能就在近旁，可是6個多月過去了，錯誤仍未改正，懷爾斯面臨絕境，他準備承認失敗。他向同事彼得·薩克說明自己的情況，薩克向他暗示困難的一部分在于他缺少一個能夠和他討論問題并且可信賴的人。經過長時間的考慮后，懷爾斯決定邀請劍橋大學的講師理查德·泰勒到普林斯頓和他一起工作。

泰勒1994年1月份到普林斯頓，可是到了9月，依然沒有結果，他們準備放棄了。泰勒鼓勵他們再堅持一個月。懷爾斯決定在9月底作最后一次檢查。9月19日，一個星期一的早晨，懷爾斯發現了問題的答案，他敘述了這一時刻：“突然間，不可思議地，我有了一個難以置信的發現。這是我的事業中最重要的時刻，我不會再有這樣的經歷……它的美是如此地難以形容；它又是如此簡單和優美。20多分鐘的時間我呆望它不敢相信。然后白天我到系里轉了一圈，又回到桌子旁看看它是否還在——它還在那里。”

這兩篇論文總共有130頁，是歷史上核查得最徹底的數學稿件，它們發表在1995年5月的《數學年刊》上。懷爾斯再一次出現在《紐約時報》的頭版上，標題是《數學家稱經典之謎已解決》。約翰·科茨說：“用數學的術語來說，這個最終的證明可與分裂原子或發現DNA的結構相比，對費馬大定理的證明是人類智力活動的一曲凱歌，同時，不能忽視的事實是它一下子就使數學發生了革命性的變化。對我說來，安德魯成果的美和魅力在于它是走向代數數論的巨大的一步。”

懷爾斯說：“……再沒有別的問題能像費馬大定理一樣對我有同樣的意義。我擁有如此少有的特權，在我的成年時期實現我童年的夢想……那段特殊漫長的探索已經結束了，我的心已歸于平靜。”