塞繆爾·杰克遜在田納西長大，從小就對課業非常的認真，并且進入位于亞特蘭大的摩爾浩斯學院讀建筑，后來才轉到了戲劇系，以戲劇藝術學士的學位畢業。畢業后，塞繆爾·杰克遜搬到紐約，尋找演出的機會，在紐約的前10年之中，他過得并不好，想演電影卻四處碰壁，只好先在小熒幕上演電視劇來糊口，或在影片中出任小得不能再小的角色賺取微薄的薪水，順便等候任何能讓他演電影的機會。
1991年，他出演了《叢林熱》中那位嗑藥成癮的流浪漢，為他得到了生平的第一個獎——戛納影展最佳男配角獎，他同時也是戛納的第一位黑人男配角。
1994年，塞繆爾·杰克遜僅憑《低俗小說》同時獲得奧斯卡、金球獎、英國電影學院獎和美國演員工會獎“集體”提名。，并獲得英國電影電視學院所頒發的最佳男主角獎。同年，他還和大衛·卡羅素、尼古拉斯·凱奇合演了《死亡之吻》。
在1995年上映的《虎膽龍威3》中，他和布魯斯·威利斯演對手戲。
1998年，他又與凱文史派西在《王牌對王牌》中演對手戲。同年，杰克遜因為《仲夏夜玫瑰》和《危險關系》分別獲得一項獨立精神獎和柏林電影節銀熊獎。
而2000年的《殺戮戰警》才是他的第一部真正意義上主演的電影。同年，杰克遜在法國杜維爾電影節上被授予終生成就獎。
在2001年，杰克遜和布魯斯·威利斯聯袂主演了懸疑片《不死劫》。他還在《穴居人的禮物》中擔任主演和執行制片人。
2002年，他又接拍了喬治盧卡斯的大制作《星戰前傳》系列，在片中出演絕地大師。
2005年，主演的籃球勵志電影《卡特教練》上映，在影片中他飾演肯·卡特。
2006年2月，他在好萊塢中國劇院前的星光大道上留下了自己的手印和腳印。“塞繆爾·杰克遜之星”位于好萊塢羅斯福飯店附近，是星光大道上出現的第2159顆星。
2009年，塞繆爾·杰克遜跟漫威影業連簽了九部電影，并且在這些電影中扮演同一個角色尼克·弗瑞。
在2011年10月，吉尼斯世界紀錄宣布塞繆爾·杰克遜以參演影片總票房74億美元成為世界上票房最高的演員。
2013年10月，他出演的《冰峰游戲》發布首張劇照，他在影片中飾演飾演美國總統。
2014年1月，他出演了喜劇片《刺客學妹》。
2015年，主演電影《王牌特工：特工學院》。
2016年，塞繆爾·杰克遜主演《致命電話》。加盟電影《獨角獸商店》。
2017年，主演動作喜劇電影《王牌保鏢》。
2018年，加盟《蜘蛛俠：遠離故鄉》。
2019年，確認回歸出演電影《殺手妻子的保鏢》。
殺手妻子的保鏢2020
蜘蛛俠：英雄遠征2019-06-28
飾演尼克·弗瑞 導演喬·沃茨 主演湯姆·赫蘭德, 杰克·吉倫哈爾
復仇者聯盟4：終局之戰2019
飾演尼克·弗瑞 導演安東尼·羅素, 喬·羅素 主演小羅伯特·唐尼, 克里斯·埃文斯, 克里斯·海姆斯沃斯, 布麗·拉爾森, 喬什·布洛林
驚奇隊長2019
飾演尼克·弗瑞 導演安娜·波頓, 瑞安·弗雷克 主演布麗·拉爾森, 裘德·洛
玻璃先生2019
飾演Elijah Price 導演M·奈特·沙馬蘭 主演詹姆斯·麥卡沃伊, 安雅·泰勒-喬伊
超人總動員22018
飾演魯修斯/酷冰俠（配音） 導演
布拉德·伯德
主演霍利·亨特
最后一搏2018
導演托德·羅賓森 主演塞巴斯蒂安·斯坦
復仇者聯盟3：無限戰爭2018
飾演尼克·弗瑞（片尾彩蛋） 導演安東尼·羅素, 喬·羅素 主演寇碧·史莫德斯
神盾局特工2013
飾演尼克·弗瑞（2013-2014） 導演洛克薩妮·道森 主演克拉克·格雷格, 溫明娜
鄉下人2005
飾演Gin Rummy (2005-2007) 導演Seung Eun Kim 主演雷吉娜·金, 約翰·威瑟斯朋
法律與秩序1990
飾演Louis Taggert (1991) 導演Constantine Makris 主演杰里·奧爾巴赫
奧斯卡金像獎
? 1995 ? ?第67屆 ? ?最佳男配角 ? ?《低俗小說》 ? ?（提名） ? ?
英國GQ年度男士
? 2015 ? ?年度好萊塢傳奇人物 ? ?（獲獎） ? ?
黃金時段艾美獎
? 2009 ? ?第61屆 ? ?最佳動畫節目 ? ?《爆炸頭武士：復活》 ? ?（提名） ? ?
美國演員工會獎
? 1994 ? ?第1屆 ? ?最佳男配角 ? ?《低俗小說》 ? ?（提名） ? ?
英國電影學院獎
? 1995 ? ?第48屆 ? ?最佳男配角 ? ?《低俗小說》 ? ?（獲獎） ? ?
美國電影電視金球獎
? 1998 ? ?第55屆 ? ?電影類-音樂喜劇類最佳男主角 ? ?《危險關系》 ? ?（提名） ? ?
? 1997 ? ?第54屆 ? ?電影類-最佳男配角 ? ?《殺戮時刻》 ? ?（提名） ? ?
? 1995 ? ?第52屆 ? ?電視類-迷你劇/電視電影最佳男主角 ? ?《沉默戰警》 ? ?（提名） ? ?
? 1995 ? ?第52屆 ? ?電影類-最佳男配角 ? ?《低俗小說》 ? ?（提名） ? ?
MTV電影獎
? 2016 ? ?第225 ? ?最佳反派 ? ?《王牌特工：特工學院》 ? ?（提名） ? ?
? 2013 ? ?第22屆 ? ?最佳銀幕搭檔 ? ?《被解救的姜戈》 ? ?（提名） ? ?
? 2013 ? ?第22屆 ? ?最驚人場面 ? ?《被解救的姜戈》 ? ?（獲獎） ? ?
? 1998 ? ?第7屆 ? ?最佳男演員 ? ?《危險關系》 ? ?（提名） ? ?
? 1995 ? ?第4屆 ? ?最佳銀幕搭檔 ? ?《低俗小說》 ? ?（提名） ? ?
安妮獎
? 2005 ? ?第32屆 ? ?最佳動畫電影配音 ? ?《超人總動員》 ? ?（提名） ? ?
戛納電影節
? 1991 ? ?第44屆 ? ?最佳男配角 ? ?《叢林熱》 ? ?（獲獎） ? ?
柏林國際電影節
? 1998 ? ?第48屆 ? ?銀熊獎-最佳男演員 ? ?《危險關系》 ? ?（獲獎） ? ?
紐約影評人協會獎
? 1995 ? ?第60屆 ? ?最佳男配角 ? ?《低俗小說》 ? ?（提名） ? ?
? 1992 ? ?第57屆 ? ?最佳男配角 ? ?《叢林熱》 ? ?（獲獎） ? ?
塞繆爾·杰克遜本人和他在影片中常常口無遮攔言辭粗獷彪悍的形象相當接近，一副大大咧咧玩世不恭的樣子。2012年，63歲的塞繆爾·杰克遜參演過100多部電影，在昆汀的影片《低俗小說》中的表演讓其躋身好萊塢一線影星的行列，此后又通過喬治·盧卡斯的《星戰前傳》三部曲中飾演絕地武士長老溫杜而讓更多影迷記住了他。（新浪娛樂評）
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