1954年，復旦大學畢業后，與張卓元、利廣安、黃范章、劉厚成等一起分配至中國科學院經濟研究所，任首任團支部書記。
1954年至1984年，歷任中國科學院經濟研究所（現中國社會科學院經濟研究所）研究實習員、助理研究員、副研究員、研究員。
1956年至1957年，在這一期間，他的理論文章，如與林子力合寫的《全民所有制經濟論》等，特別是為于光遠主編《社會主義經濟問題》寫的《社會主義的〈經濟表〉》，具有一定學術價值。
1960年5月，在《經濟研究》發表《社會主義社會的過渡性質》，這是第一篇產生較大影響的長篇論文，被國外某些學者認為是一篇某種原則上區別于前蘇聯社會主義政治經濟學新體系的代表作。
1979年，研究重點逐步轉向關于社會主義經濟制度和經濟發展的歷史和現實的比較研究方面。在這種研究的基礎上，逐步形成了對中國經濟發展戰略和體制改革的目標模式的想法。
1982年，與他人合寫《關于社會主義經濟的計劃經濟屬性和商品經濟屬性》《試論社會主義計劃經濟的調節方式》等文章，提出社會主義經濟具有商品經濟屬性。
1984年，任中國社會科學院研究生院教授、博士生導師，國務院發展研究中心研究員。后與部分中國經濟學家合作，從事中國經濟改革的研究和政策咨詢工作，并對中國改革產生了影響。
1985年，創辦《經濟社會體制比較》雜志，針對現實經濟中的問題，提出對改革目標和實施步驟作出總體規劃的時機已經成熟，為中國改革者打開了一扇通向世界的窗口，哺育了一大批改革人士。
1986年至1987年，任國務院經濟改革方案辦公室副主任；將多年研究成果加以系統整理，這一時期發表的《關于改革戰略選擇的若干思考》《十一屆三中全會以來發展和改革的經驗總結》等文章，在國際上引起關注和評價。
1991年，先后撰寫《改革傳統經濟體系是搞活大中型企業的根本出路》《國營大中型企業的困境與出路》兩篇論文，對現行的企業改革放權讓利思路提出了異議；12月，發表論文《論作為資源配置方式的計劃與市場》和《論競爭性市場體制》一書。
1992年，接手《改革》雜志，和蔣一葦合署主編；后在雜志上增加《探索改革理論、傳播改革信息、振奮改革精神動改革路線》刊頭箴言，使《改革》立在改革潮頭，探討各種前沿性問題。
1998年，與江平合作創立洪范法律經濟研究所，提出改革的體制目標應當是實行憲政民主和法治的市場經濟，并就打擊腐敗，加快政治體制改革提出了建議。
2008年，當選為國際歐亞科學院院士。
2021年6月，任常州大學吳敬璉經濟學院名譽院長。
《駁“四人幫”對社會主義工資制度的誣蔑》《經濟改革問題探索》《中國經濟改革的整體設計》《中國經濟的動態分析和對策研究》《吳敬璉選集》《論競爭性市場體制》《通向市場經濟之路》《計劃經濟還是市場經濟》《市場經濟的培育和運作》《現代公司與企業改革》《構筑市場經濟的基礎結構》等
作為中國政府的高層幕僚，吳敬璉參與了經濟改革諸多方案的草擬與制訂；作為中國市場化改革的見證人，在每一個重要的歷史節點上，人們都能聽到吳敬璉所發出的聲音；吳敬璉不僅在學術界有著卓越的成就，更是在政策制定和經濟實踐中發揮了作用。他的研究成果，不僅為學術界提供了新的視角和思路，更為政府和企業提供了決策的依據和支持。吳敬璉的研究影響了人們對于經濟學的理解；吳敬璉在改革開放后提出的理論觀點，經歷了時間和實踐的考驗。這些見解，在中國的經濟學界和整個社會變革中產生了重要影響。
1984年-1992年，獲得五屆孫冶方經濟科學獎。
2000年，成為香港浸會大學榮譽社會科學博士。
2000年12月，入選中央電視臺“第一屆經濟年度人物”。
2003年，獲得國際管理學會杰出成就獎。
2005年，獲得中國經濟學杰出貢獻獎。
2005年，成為香港大學榮譽社會科學博士。
2008年，入選2007年度中國十大系列英才。
2008年，成為國際歐亞科學院院士。
2010年，獲得中國經濟理論創新獎。
2019年12月，入選中國海歸70年70人。
2023年11月，入選2023年度最具影響力經濟學家。
吳敬璉是中國經濟學界的泰斗，當代中國杰出經濟學家、著名市場經濟學者。”（中國改革網評）
“在吳敬璉身上，人們看到了一個探索者的敏銳，非凡的勇氣，以及已經逝去卻從未磨滅過的他的老師顧準的背影。”（《中國經營報》評）
“吳敬璉為在中國開辟比較經濟體制研究這個新的學術領域，作出了巨大的努力，對中國特色新型智庫建設工作的頂層設計與實際推進作出獨特貢獻。”（中國青年網評）
“在當今之世，像他這樣從外貌到靈魂都干干凈凈的人，實在太少了。”（財經作家吳曉波評）
“吳敬璉在經濟理論和政策研究以及中外學術交流中做出了杰出貢獻。”（國際經濟學會評）
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