肺結(jié)節(jié)的發(fā)病原因

病因：尚不清楚。曾對(duì)感染因素（如細(xì)菌、病毒、支原體、真菌類等）進(jìn)行觀察，未獲確切結(jié)論。對(duì)遺傳因素也進(jìn)行過研究，未能證實(shí)。近年有作者以PCR技術(shù)在結(jié)節(jié)病患者中發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌DNA陽(yáng)性率達(dá)50%，因此提出結(jié)節(jié)病是分支桿菌侵入組織的結(jié)果，但許多實(shí)驗(yàn)未證實(shí)此論點(diǎn)。

現(xiàn)多數(shù)人認(rèn)為細(xì)胞免疫功能和體液免疫功能紊亂是結(jié)節(jié)病的重要發(fā)病機(jī)制。在某種（某些）致結(jié)節(jié)病抗原的刺激下，肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞（Am）和T4細(xì)胞被激活。被激活的Am釋放白細(xì)胞介素-1（IL-1），IL-1是一種很強(qiáng)的淋巴因子，能激發(fā)淋巴細(xì)胞釋放IL-2，使T4細(xì)胞成倍增加并在淋巴激活素的作用下，使B淋巴細(xì)胞活化，釋放免疫球蛋白，自身抗體的功能亢進(jìn)。被激活的淋巴細(xì)胞可以釋放單核細(xì)胞趨化因子、白細(xì)胞抑制因子和巨噬細(xì)胞移行抑制因子。單核細(xì)胞趨化因子使周圍血中的單核細(xì)胞源源不斷地向肺泡間質(zhì)聚集，結(jié)節(jié)病時(shí)其肺泡內(nèi)濃度約為血液的25倍。在許多未知的抗原及介質(zhì)的作用下，T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等浸潤(rùn)在肺泡內(nèi)，形成結(jié)節(jié)病早期階段---肺泡炎階段。隨著病變的發(fā)展，肺泡炎的細(xì)胞成分不斷減少，而巨噬細(xì)胞衍生的上皮樣細(xì)胞逐漸增多，在其合成和分泌的肉芽腫激發(fā)因子（granuloma-inciting factor)等的作用下，逐漸形成典型的非干酪性結(jié)節(jié)病肉芽腫。后期，巨噬細(xì)胞釋放的纖維連結(jié)素（fibronectin，F(xiàn)n)能吸引大量的成纖維細(xì)胞（Fb)，并使其和細(xì)胞外基質(zhì)粘附，加上巨噬細(xì)胞所分泌的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（growth factor of fibroblasts，GFF)，促使成纖維細(xì)胞數(shù)增加；與此同時(shí)，周圍的炎癥和免疫細(xì)胞進(jìn)一步減少以致消失，而導(dǎo)致肺的廣泛纖維化。

肺結(jié)節(jié)的臨床表現(xiàn)

癥狀和體征視其起病的緩急和累及器官的多少而不同。胸內(nèi)結(jié)節(jié)病早期常無明顯癥狀和體征。有時(shí)有咳嗽，咳少量痰液，偶見少量咯血；可有乏力、發(fā)熱、盜汗、食欲減退、體重減輕等。病變廣泛時(shí)可出現(xiàn)胸悶、氣急、甚至發(fā)紺。可因合并感染、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、肺原性心臟病等加重病情。如同時(shí)結(jié)節(jié)病累及其他器官，可發(fā)生相應(yīng)的癥狀和體征。如皮膚最常見者為結(jié)節(jié)性紅斑，多見于面頸部、肩部或四肢。也有凍瘡樣狼瘡（lupus pernio)、斑疹、丘疹等。有時(shí)發(fā)現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)。侵犯頭皮可引起脫發(fā)。大約有30%左右的病人可出現(xiàn)皮膚損害。眼部受損者約有15%的病例，可有虹膜睫狀體炎、急性色素層炎、角膜－結(jié)膜炎等。可出現(xiàn)眼痛、視力模糊、睫狀體充血等表現(xiàn)。有部分病人有肝和（或）脾腫大，可見膽紅素輕度增高和堿性磷酸酶升高，或有肝功能損害。縱隔及淺表淋巴結(jié)常受侵犯而腫大。如累及關(guān)節(jié)、骨骼、肌肉等，可有多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、X線檢查可見四肢、手足的短骨多發(fā)性小囊性骨質(zhì)缺損（骨囊腫）。肌肉肉芽腫可引起局部腫脹、疼痛等。約有50%的病例累及神經(jīng)系統(tǒng)，其癥狀變化多端。可有腦神經(jīng)癱瘓、神經(jīng)肌病、腦內(nèi)占位性病變、腦膜炎等臨床表現(xiàn)。結(jié)節(jié)病累及心肌時(shí)，可有心律失常，甚至心力衰竭表現(xiàn)，約有5%的病例累及心臟。亦可出現(xiàn)心包積液。結(jié)節(jié)病可干擾鈣的代謝，導(dǎo)致血鈣、尿鈣增高，引起腎鈣鹽沉積和腎結(jié)石。累及腦垂體時(shí)可引起尿崩癥，下視丘受累時(shí)可發(fā)生乳汁過多和血清乳泌素升高。對(duì)腮腺、扁桃體、喉、甲狀腺、腎上腺、胰、胃、生殖系統(tǒng)等受累時(shí)，可引起有關(guān)的癥狀和體征，但較少見。結(jié)節(jié)病可以累及一個(gè)臟器，也可以同時(shí)侵犯多個(gè)臟器。

肺結(jié)節(jié)的診斷鑒別

醫(yī)技檢查

1.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

1.11 血液檢查：活動(dòng)進(jìn)展期可有白細(xì)胞減少、貧血、血沉增快。約有1/2左右的患者血清球蛋白部分增高，以IgG增高者多見，其次是IgG、IgM增高較少見。血漿白蛋白減少。血鈣增高，血清尿酸增加，血清堿性磷酸酶增高。血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（SACE）活性在急性期增加（正常值為17.6～34u/ml），對(duì)診斷有參考意義，血清中白介素-2-受體（IL-2R）和可溶性白介素-2-受體（sIL-2R）升高，對(duì)結(jié)節(jié)病的診斷有較為重要的意義。也可以a1-抗胰蛋白酶、溶菌酶、?2-微球蛋白（?2-MG）、血清腺苷脫氫酶（ADA）、纖維連結(jié)蛋白（Fn）等升高，在臨床上有一定參考意義。

1.12 結(jié)核菌素試驗(yàn)：約2/3結(jié)節(jié)病人對(duì)100u結(jié)核菌素的皮膚試驗(yàn)無反應(yīng)或極弱反應(yīng)。

1.13 結(jié)節(jié)病抗原（Kveim）試驗(yàn)：以急性結(jié)節(jié)病人的淋巴結(jié)或脾組織制成1:10生理鹽水混懸液體為抗原。取混懸液0.1～0.2ml作皮內(nèi)注射，10天后注射處出現(xiàn)紫紅色丘疹，4～6周后擴(kuò)散到3～8mm，形成肉芽腫，為陽(yáng)性反應(yīng)。切除陽(yáng)性反應(yīng)的皮膚作組織診斷，陽(yáng)性率為75%～85%。有2%～5%假陽(yáng)性反應(yīng)。因無標(biāo)準(zhǔn)抗原，故應(yīng)用受限制，近年逐漸被淘汰。

1.14 活體組織檢查：取皮膚病灶、淋巴結(jié)、前斜角肌脂肪墊、肌肉等組織作病理檢查可助診斷。在不同部位摘取多處組織活檢，可提高診斷陽(yáng)性率。

1.15 支氣管肺泡灌洗液檢查：結(jié)節(jié)病患者支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查在肺泡炎階段淋巴細(xì)胞和多核白細(xì)胞明顯升高，主要是T淋巴細(xì)胞增多，CD4 、CD4 /CD8 比值明顯增高。此外B細(xì)胞的功能亦明顯增強(qiáng)。BALF中IgG、IgA升高，特別是IgG1、IgG3升高更為突出。有報(bào)道若淋巴細(xì)胞在整個(gè)肺效應(yīng)細(xì)胞中的百分比大于28%時(shí)，提示病變活動(dòng)。

1.16 經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢（TBLB）：結(jié)節(jié)病TBLB陽(yáng)性率可達(dá)63%～97%，0期陽(yáng)性率很低，Ⅰ期50%以上可獲陽(yáng)性，Ⅱ、Ⅲ期陽(yáng)性率較高。

1.2 X線檢查：異常的胸部X線表現(xiàn)常是結(jié)節(jié)病的首要發(fā)現(xiàn)，約有90%以上患者伴有胸片的改變。目前普通X線片對(duì)結(jié)節(jié)病的分期仍未統(tǒng)一。1961年，Scandding將結(jié)節(jié)病分為四期（1～4期），近年又將其分為五期（0，1～4期）。而目前較為常用的仍是Siltzbach分期，國(guó)內(nèi)亦采用此分類方法。

1.21 0期 肺部X線檢查陰性，肺部清晰。

122 Ⅰ期 兩側(cè)肺門和（或）縱隔淋巴結(jié)腫大，常伴右氣管旁淋巴結(jié)腫大，約占51%。

123 Ⅱ期 肺門淋巴結(jié)腫大，伴肺浸潤(rùn)。肺部病變廣泛對(duì)稱地分布于兩側(cè)，呈1～3mm的結(jié)節(jié)狀、點(diǎn)狀或絮狀陰影。少數(shù)病例可分布在一側(cè)肺或某些肺段。病灶可在一年逐漸吸收，或發(fā)展成肺間質(zhì)纖維化，約占25%。

1.24 Ⅲ期 僅見肺部浸潤(rùn)或纖維化，而無肺門淋巴結(jié)腫大，約占15%。

1.25 以上分期的表現(xiàn)并不說明結(jié)節(jié)病的發(fā)展的順序規(guī)律，Ⅲ期不一定從Ⅱ期發(fā)展而來。

1.3 胸部計(jì)算機(jī)體層掃描（CT）：普通X線胸片對(duì)結(jié)節(jié)病診斷的正確率僅有50%，甚至有9.6%胸片正常的人肺活檢為結(jié)節(jié)病。因此，近年來CT已廣泛應(yīng)用于結(jié)節(jié)病的診斷。能較準(zhǔn)確估計(jì)結(jié)節(jié)病的類型、肺間質(zhì)病變的程度和淋巴結(jié)腫大的情況。尤其是高分瓣薄層CT，為肺間質(zhì)病變的診斷更為精確，其層厚為1～2mm。

1.4 67鎵（67Ga）肺掃描檢查：肉芽腫活性巨噬細(xì)胞攝取67Ga明顯增加，肺內(nèi)結(jié)節(jié)病肉芽腫性病變和肺門淋巴結(jié)可被67Ga所顯示，可協(xié)助診斷，但無特異性。

診斷依據(jù)

2.1 臨床診斷

2.11 X線胸片：雙側(cè)肺門及縱隔淋巴結(jié)對(duì)稱性腫大(偶見單側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大)，伴或不伴有肺內(nèi)網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)狀、片狀陰影。必要時(shí)參考胸部CT進(jìn)行分期。

2.12 活體組織病理檢查：證實(shí)或符合結(jié)節(jié)病。(取材部位可為表淺腫大的淋巴結(jié)、縱隔腫大淋巴結(jié)、支氣管內(nèi)膜的結(jié)節(jié)、前斜角肌脂肪墊淋巴結(jié)，肝臟穿刺或肺活檢等)。

2.13 Kveim試驗(yàn)陽(yáng)性。

2.14 血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(SACE)活性升高(接受激素治療或無活動(dòng)性的結(jié)節(jié)病患者可在正常范圍)。

2.15 STU PPD-S試驗(yàn)或STU結(jié)核菌素試驗(yàn)為陰性或弱陽(yáng)性反應(yīng)。

2.16 高血鈣、高尿鈣，血堿性磷酸酶增高，血漿免疫球蛋白增高，支氣管肺泡灌洗液中T淋巴細(xì)胞及其亞群的檢查結(jié)果，可作為診斷結(jié)節(jié)病活動(dòng)性的參考指標(biāo)。有條件時(shí)可作67鎵同位素SPECT顯像或γ照像，了解病變侵犯的程度和范圍。

2.17 具有1、2或1、3條者可診斷為結(jié)節(jié)病；第4、5、6條為重要的參指標(biāo)，本病應(yīng)綜合診斷、動(dòng)態(tài)觀察，排除結(jié)核病、淋巴系統(tǒng)腫瘤或其它肉芽腫性疾病。

2.2 分型

2.21 胸內(nèi)結(jié)節(jié)病：0期：無異常X線所見；Ⅰ期：肺門淋巴結(jié)腫大，而肺部無異常；ⅡA期：肺部彌漫性病變，同時(shí)有肺門淋巴結(jié)腫大；ⅡB期：肺部彌漫性病變，不伴肺門淋巴結(jié)腫大；Ⅲ期：肺纖維化。

2.22 全身多臟器結(jié)節(jié)病：胸內(nèi)及胸外均受侵犯。(肺外淋巴結(jié)腫大、眼或皮膚病變多見，神經(jīng)、消化、心血管、內(nèi)分泌系統(tǒng)有時(shí)也可受累)。

2.23 結(jié)節(jié)病活動(dòng)性的判定：①活動(dòng)性：病情進(jìn)展，SACE活性增高，免疫球蛋白增高或血沉增快。有條件時(shí)可做支氣管肺泡灌洗，根據(jù)灌洗液中的淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)和T輔助細(xì)胞/T抑制細(xì)胞的比值，或作67鎵掃描來判定活動(dòng)性；②無活動(dòng)性：SACE、免疫球蛋白、T4/T8客觀指標(biāo)基本正常。病情處穩(wěn)定狀態(tài)。

肺結(jié)節(jié)治療原則

1.1 因多數(shù)病人可自行緩解，病情穩(wěn)定、無癥狀的病人不需治療。凡癥狀明顯的Ⅱ、Ⅲ期病人及胸外結(jié)節(jié)病如眼部結(jié)節(jié)病、神經(jīng)系統(tǒng)有結(jié)節(jié)病侵犯、皮膚、心肌受累、血鈣、尿鈣持續(xù)增高，SACE水平明顯增高等可用激素治療。常用潑尼松每日30～60mg，一次口服（或分次服用），用4周后逐漸減量為每日15～30mg，維持量為每日5～10mg，用一年或更長(zhǎng)。長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素應(yīng)嚴(yán)密觀察激素的副作用，其次可選用氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等治療。

1.2 凡能引起血鈣、尿鈣增高的藥物如維生素D，列為禁忌。